En la construcción de la nueva fábrica se presentaron los diseños de los arquitectos Luis de Villafranca, Martín de Gaínza, Francisco Rodríguez Cumplido y Luis de Vega, entre estos eligieron a Martín de Gaínza, quien se encargó del inicio de las obras en 1546, y las dirigió hasta que murió en el año 1556. Levantó los patios de poniente, las fachadas y las torres, sin los remates.
La planificación de este edificio, es la de mayor envergadura de la España de su época, se basa en edificaciones de los Reyes Católicos. Su estructura consta de una base en forma rectangular con torres en las esquinas y fachadas articuladas en dos pisos de orden clásico, tenían un plan de simetría inicial pero después fue alterado, porque se situó la iglesia aislada en el centro de uno de ellos.
El edificio está formado por largas fachadas que se separan horizontalmente en tres cuerpos mediante molduras con cornisa. En forma vertical encontramos sus huecos entre pedestales, en los que están apoyados pilastras de orden dórico, y sobre éstos otros jónicos. Los balcones de la planta superior están rodeados entre órdenes abalustrados, frontones y acróteras, dentro del estilo italiano.
Hernán Ruiz II, con su obra intervino decisivamente en la construcción, después de que se le nombrase Maestro Mayor de las edificaciones del hospital en el año 1558. Éste, terminó varias partes que dejó sin terminar Martín de Gaínza, su antecesor.
Su aportación más importante en esta obra fue su majestuosa iglesia, con base de cruz latina con cuatro capillas laterales y ábside semicircular delante de la sacristía. Con esta edificación comienza con el tipo que se denomina "de cajón". Éste tipo tuvo gran relevancia en la Sevilla posterior. Los alzados del interior se levantan, sobre dos capillas, de orden jónico que están apoyados en ménsulas con diseño de capitel dórico.
Tanto la parte exterior como interior tiene bellas portadas de mármol, con un toque personal de su autor en la decoración de su portada principal, situada a los pies, formada a modo de arco triunfal romano, donde se inserta un medallón con insignias de la fe, la esperanza y la caridad, obra de Juan Bautista Vázquez El Viejo en 1564.
Cuando murió Hernán Ruiz II (en el año 1669) le sucede Bevenuto Tortello (que apenas dejó huella).
En el siglo XVII le corresponde Asensio de Maeda (que era por aquel entonces maestro mayor de las obras de este hospital), a quien se le encargó realizar su fachada principal y sobre ésta una gran puerta de acceso.
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